Periferik Sinir Tümörleri – Doktorlar için

GATA beyin cerrahi kliniğinde her yıl yüzden fazla periferik sinir ameliyatı yapılmaktadır. Aşağıda periferik sinir cerrahisi kitabımızda yayınladığım “Periferik sinir Tümöreleri” ile ilgili bölümü okuyabilirsinir.

 

PERİFERİK SİNİR TÜMÖRLERİ

Doç. Dr. Bülent DÜZ

Periferik sinir tümörleri, beyin cerrahlarının tanı ve tedavisini üstlenmiş oldukları hastalıklar grubundadır. Nispeten nadir görülmeleri nedeniyle vücudun herhangi bir yerinde görülen yumuşak doku lezyonlarının ayırıcı tanısında periferik sinir tümörü olasılığı genellikle listenin alt sıralarında akla gelmektedir. Eğer hastada predispozisyon yoksa hasta nörofibromatozis tanısı almamışsa periferik sinir tümörü tanısı ameliyat esnasında sürpriz bir gelişme olarak ortaya çıkabilmektedir. Periferik sinir tümörü cerrahisinde bölgesel anatomiye hakimiyet, intraoperatif elektrofizyolojik değerlendirmenin yapılması, ameliyat mikroskobu kullanılması ve mikrocerrahi tekniklerin uygulanması postoperatif nörolojik defisit gelişme riskini minimale indirmektedir (18).

Sınıflandırma:

Dünya sağlık örgütünün (WHO) 2000 yılında yayınlamış olduğu tümör sınıflandırmasına göre major periferik sinir klinikopatolojik sınıflandırması aşağıdaki gibidir (23).:

Swannoma (WHO Grade I): Benign, yavaş büyüyen, periferik sinir sisteminde her yere yerleşebilen ancak intrakranial olarak en sık sekizinci kranial sinirin vestibuler parçasında yerleşen tümörlerdir. Cerrahi rezeksiyonları küratiftir.

Nörofibroma (WHO Grade I) : Genellikle yavaş büyüyen soliter tümörlerdir. Multipl nörofibromlar von Recklinghousen hastalığının  (NF1) belirtisidir.

Perinöroma: Tam olarak perinöral hücrelerden oluşan benign bir tümördür. İntranöral yerleşebildiği gibi yumuşak dokuda da yerleşebilir.

Malign periferik sinir kılıfı tümörü (MPSKT) (WHO Grade III veya IV). Maligndir ve morfolojik olarak değişkendir. Çok farklı mezenşimal diferansiasyon göstermeye eğilimlidir. Yarısı NF1 geninin kalıtsal mutasyonlarından etkilenmiştir.

Diğer az görülen periferik sinir tümörleri ise nörotekoma ile benign ve malign granüler hücreli tümörlerdir.

Periferik sinir diğer dokular gibi reaktif, inflamatuar, enfeksiyöz, ve hamartamatöz değişikliklere maruz kalabilir ve primer ve metastatik neoplazmlardan etkilenebilir.

 

 

SCHWANNOMA

Patologlar için schwannomalar en az komplike olan periferik sinir tümörleridir. Schwannoma; ultrastrüktürel yapısı schwann hücrelerine benzeyen ve schwan hücrelerinin antijenik fenotipini taşıyan hücrelerden oluşan neoplastik proliferasyon olarak tanımlanmaktadır. Schwannomada neoplastik hücreler schwan  hücresine benzemektedirler. Bu neoplastik hücreler prolifere oldukça genellikle intakt sinir liflerinden gerçek bir fibröz kapsül ile ayrılırlar ve kendi kapsülü içinde birbirlerine yapışarak global bir kitle oluştururlar. Oluşan kitle içerisinde akson yoktur, akson olmayınca da neoplastik hücreler kollajen liflerin etrafını sararlar. Schwannomaların çoğu S-100 proteini ile güçlü ve yaygın, Leu-7 ile ise daha az olmak üzere reaksiyon vermektedirler (20).

Schwannoma Subgrupları (17,20):

1-      Klasik schwannoma:

2-      Selluler schwannoma

3-      Plexiform schwannoma

4-      Melanotik schwannoma

5-      Glanduler schwannoma

6-      Epiteloid schwannoma

7-      Pacinian schwannoma

 

Klasik Schwannoma

Özet: Schwanomalarin en iyi bilineni “klasik schwannoma” formudur. 1935’de Stout, henüz hücre tipleri bilinmezken  bu tümörlere “neurolemmoma” adını vermiştir. Aynı zamanda bu tümörler “neurinoma” olarak da adlandırılmışlardır. 1943 yılında Erlich ve Martin tarafından bu isimlendirme “Schwannoma” olarak değiştirilmiştir (18). Klasik schwannoma kabaca, globuler yapıda, kapsüllü ve sarımsı kahverengi renktedir. Kitle içinde hemorajiler ve parlak sarı renkte lipit birikimi olabilir, major nekrotik alanlar görülmez. Sık sellüler (Antony A alanları) ve gevşek miksoid (Antoni B alanları) olmak üzere iki komponenti vardır.

Tanım: Diferansiye neoplastik schwann hücrelerinden oluşan kapsüllü benign tümörlerdir.

Gradeleme: WHO sınıflandırmasına göre Grade 1’e tekabül ederler.

Eş anlamlıları: Neurilemmoma, neurinoma

İnsidansı: Sık görülür. İntrakranial tümörlerin %8’ini tüm soliter spinal tümörlerin ise %29’unu oluşturdukları tahmin edilmektedir. Nörofibromatozis Tip 2  (NF2) olan hastalarda çok sık görülmektedir. NF olmadan, sıklıkla subkutan yerleşimli multipl schwannomaların varlığı nadir görülen ve “schwannomatosis” olarak adlandırılan genetik bir hastalığı düşündürmelidir.

Yaş ve cinsiyet dağılımı: Hemen hemen her yaşda görülmelerine rağmen genellikle 4. ve 6. dekadlarda pik yapmaktadırlar. Genel olarak cinsiyet farkı olamamakla birlikte intrakranial tümörlerle birlikte olan schwannomalarda kadin/erkek oranı 2/1 şeklinde olmaktadır.

Lokalizasyon: Schwannomlar sıklıkla baş boyun bölgesinde ve ekstremitelerin ekstensör yüzlerinde de görülmektedirler. Kütanöz olabilirler. Spinal ve kranial sinirlerden köken alabildikleri gibi genellikle sekizinci kranial sinirin vestibuler divizyonundan kaynaklanırlar. Schwannomalar sıklıkla sensorial sinirleri tercih etmekle birlikte motor ve otonomik sinirler de etkilenebilir. Visseral schwannomalar ise nadirdir.

Klinik semptom ve bulgular: Periferik yerleşimli schwannomalar genellikle asemptomatik kitlelerdir, paravertebral yerleşimli olanlar ise sıklıkla görüntüleme çalışmaları esnasında tesadüfen farkedilirler. Spinal kord kompresyonuna neden olabilirler. İnrakranial yerleşimli olanlar serebellopontin köşe tümörleri ile aynı bulguları (çınlama, işitme güçlüğü ve fasial paresteziler, denge bozukluğu vb.) verirler. Schwannomalar duysal sinirleri tuttuğundan genellikle motor bulgu vermezler.

Nöroradyolojik bulguları: Nadir olarak direk grafide görülebilirler. MRI’da ise iyi sınırlı,yuvarlak genellikle kistik, ve sıklıkla heterojen olarak kontrast tutan lezyonlardır. Paraspinal yerleşimli olanlarda  kemik erozyonu da görülebilir.

Makroskopi: Schwannomalar birkaç santimetreden 10 cm ye kadar büyüklük gösterebilen genellikle yuvarlak kitleler halinde görülürler. Kemik içi, intraserebral intraparankimal yerleşimli, visseral ve deri yerleşimli olanlar hariç tüm schwannomalar kapsüllüdürler. Periferik sinir tümörü vakalarının yarısından fazlasında tümörün orijin aldığı köken hücre belirlenebilir. Kesit yüzeyi, açık renkli,  parlak, sarımsı kahverengi görünümdedir. Bu görünüm yer yer parlak sarı yamalarla, kistler ve hemorajiler ile kesilmiştir. Tipik olarak Schwannoma kesit yüzeyinde nekroz görülmemektedir.

Histopatoloji: Tümör iğsi şekilli schwann hücrelerinden oluşmuştur bununla beraber sıklıkla nukleer palisadlanma gösteren (Antoni A paterni); ve  az sellüler, gevşek dokunmuş, sıklıkla lipid içeren (Antoni B paterni) kompakt, uzamış alternatif hücre alanları da mevcuttur. Tümör içerisinde schwann hücreleri nispeten bol görülmekle birlikte az da olsa hücre sınırları belli olmayan eozinofilik sitoplazma ve normokromik iğsi nukleus görülür.Gevşek dokunmuş alanlarda tümör hücreleri ovoid şekillidir ve daha küçük nükleusları vardır. Nükleer pleomorfizm ve mitotik figürlerin görülmesi malignansi olarak değerlendirilmemelidir. Antoni A alanları tümör hücrelerinin daha sık yerleştiği, Antoni  B alanları ise tümör hücrelerinin daha gevşek yerleştiği büyüme paternlerinde görülür. Antoni A alanlarında nükleer palisadlanma ve sıklıkla Verocay cisimleri görülmektedir. Verocay cisimleri kabaca birbirine paralel yerleşimli tümör hücre nükleuslarından meydana gelmektedir, bu nukleuslar hipereozinofilik bazal membranlarla ve yoğun yerleşimli, birbirine yakın hücre uzantıları tarafından birbirlerinden ayrılmışlardır. Lipid yüklü hücreler Antoni A veya B alanlarında görülebilirler. Schwannomaların vasküler yapısı tipik olarak kalın duvarlı ve hyalinizedir, bununla birlikte etrafında hemoraji olan dilate damarlar da sık görülmektedir. Sekizinci kranial sinirin schannomalarında Verocay cisimlerinin nadir görülmesi tipiktir, bunlarda çoğunlukla Antoni B alanları ve lipit yüklü hücre kümeleri görülmektedir.

İmmünohistokimya: Schwannomalar rutinde diffüz olarak ve güçlü bir biçimde S-100 proteini eksprese ederler. Daha az olarak Leu-7 ve bölgesel olarak de GFAP eksprese edebilirler.

Genetik: Schwannomaların çoğu sporadik olmalarına karşın kalıtsal sendromik hastalıklarda multipl schwannomalar görülmektedir. Bilateral vestibuler schwannoma NF2 icin patognomoniktir. NF2 olmadan multipl periferik schwannoma görülmesi durumu da yeni tanımlanmış bir sendrom olan “schwannomatozis” olarak adlandırılmaktadır. Psömmomatoz schwannoma da Carney kompleksinin bir komponentidir. İleri analizle NF2 geninin schwannomalar için bir tümör suppressor geni olarak görev yaptığını göstermistir. Schwannomaların yaklasık %60 ında inaktive NF2 gen mutasyonları olduğu tespit edilmiştir.

Prognoz: Schwannomalar nadir olarak malign transformasyon gösteren benign tümörlerdir.

Sellüler Schwannoma:

Hipersellüler schwannoma olarak tanımlanmıştır. Özellikle ve  çoğunlukla Antoni A alanlarını içermektedir ve Verocay cisimleri görülmez. Genellikle paravertebral yerleşimli, pelvis yerleşimli, retroperitoneal veya mediastinal yerleşimli görülürler. Genellikle 5. ve 8. kranial sinirler etkilenmiş olabilir. Selluler schwannomların klinik prezentasyonu klasik schwannomaların prezentasyonu ile aynıdır. Ancak histolojik yapılarında hipersellülerite, sıklıkla nükleer hiperkromatize ve nükleer atipi görülür. Özellikle hipersellülerite ve artmış mitotik aktivite nedeniyle yanlışlıkla malign tümör tanısı alabilirler. 71 vakalık bir seride olguların %52’sinde  p53 immun boyaması olduğu, ancak, boyanan hücre sayısının birkaç adet olduğu bildirilmiştir. Sellüler schwannomalar benigndir ancak spinal yerleşimli örneklerinde olduğu gibi rekürrensler görülebilir. Hiçbir sellüler schwannomanın klinik olarak malign seyir gösterdiği veya metastaz yaptığı bildirilmemiştir (20).

Melanotik Schwannoma: Yuvarlak ve kabaca melanotik olan bu tümörler ultrastrüktürel olarak ve immunofenotip olarak schwann hücrelerinden oluşmakla birlikte içerisinde melanozomları barındırırlar  ve melanin markırları ile de boyanırlar. Klasik schwannomalar genellikle 4. ve 6. dekadlarda görülürken, melanotik schwannomalar 3. ve 5. dekadda daha sık görülmektedir. Nonpsömmomatöz ve psömmomatöz olmak üzere iki varyantı vardır. Nonpsömmomatöz olanlar spinal sinirleri tutmaktadır. Psömmomatöz olanlar ise intestinal traktı ve kalbi tutmaktadırlar. Psömmomatöz olanlarin %50’si Carney sendromu adı verilen otozomal dominant bir hastalıkta görülmektedir. Carney sendromunda fasial pigmentasyon, kardiak myoma ve endokrin hiperreaktivite görülmektedir. Endokrin manifestasyonu multinodüler adrenal hiperplazi ile birlikte görülen Cushing Sendromu olarak ortaya çıkabildiği gibi, bir hipofiz adenomuna bağlı akromegali şeklinde de olabilir. Melanotik schwannomaların %10’dan biraz fazlası malign olmaktadır (20).

 

 

 

Pleksiform Schwannoma

Pleksiform veya multinodüler şekilde büyüyen schwannoma olarak tanımlanırlar. Çoğunlukla baş, boyun ve ekstremitelerle gövdenin subkutan dokularında veya deride görülürler. NF2 ile birlikte görülür ancak NF1 ile birlikte görülmez. NF2 olmayan hastalarda multiple olarak görüldüklerinde “schwannomatozis” olarak adlandırılırlar.  Genellikle kranial ve spinal sinir tutulumu görülmez (20).

SCHWANNOMALARIN NÖROŞİRÜRJİKAL TEDAVİ PRENSİPLERİ

Semptomatik schwannomalar cerrahi olarak çıkarılırlar. Tartışılabilir olmakla birlikte, her ne kadar yavaş büyüseler de asemptomatik olan schwannomalar da çıkarılmalıdır. Vakaların çoğunda tümörün orijin aldığı sinir zarar görmez veya çok az etkilenebilir. Cerrahi rezeksiyon sonrası rekürrens az görülür.

Schwannomaların vasküler pedikülü tümörün proksimal kısmından gelmektedir bu nedenle cerrahi esnasında diseksiyon proksimalden başlamalıdır. Mikrodiseksiyon ile tümörün üzerine yayılmış olan sinir fasiküllerinin ayrılması gerekebilir. Bazı vakalarda tümör fasiküller tarafından bir zarf gibi sarılmış oldugundan ilk bakışta tümörün total çıkarılması imkansız gibi görülebilir. Bu durumda internal nöroliz yapılınca fasiküllerin tümörün yüzeyinden ayrıldığı görülebilir ve bu da tümörün total çıkarılmasına imkan sağlar. Diseksiyonun kolaylaştırılması amacıyla tümör kapsülü açılarak debulking yapılabilir. Çok büyük tümörlerde debulking için ultrasonik aspirator yardımı gerekebilir. Sıklıkla tümör bir fasikül ile çok yakın ilişkili olabilir ve tümörün total çıkarılması amacıyla bu tek fasikülün kurban edilmesi gerekebilir. Eğer önemli bir fasikülün kurban edildigi kanaati oluşursa sinir grefti yapmaktan kaçınmamak gerekmektedir.

Nörofibromlar gibi schwannomalar da spinal root boyunca spinal kanalın içine ve dışına yayılım gösterebilir dumbell tümör oluşturabilirler. İntraspinal yerleşimli schwannomalar genellikle duysal köklerden köken alırlar. Cerrahi öncesi yeterli görüntüleme çalışmalarının yapılması önemlidir. Dumbell şeklinde büyük bir intraspinal tümör söz konusu olduğunda önce intraspinal komponent eksize edilmeli ve spinal kord dekompresyonu sağlanmalıdır. Tümör yavaş büyümesi nedeniyle kemik yapılarda yaygın erozyona neden olabilir ancak çoğunlukla etkilenen segmente füzyon yapılması gerekli olmamaktadır (18).

 

NÖROFİBROMA

İçerisinde schwann hücreleri , perinöral benzeri hücreler, ve fibroblastlardan oluşan bir karışımı içeren iyi sınırlı intranöral veya diffüz infiltratif ekstranöral tümörlerdir. Multipl nörofibromlar tipik olarak NF1 ile ilişkilidirler (21).

Gradeleme: WHO sınıflandırmasına göre Grade 1’e tekabül ederler.

İnsidans: Nörofibromalar sık görülürler. Ya herhengi bir sendromla ilişkileri olmadan sporadik soliter nodüller olarak ortaya çıkarlar veya daha az sıklıkla NF1 hastalarında soliter, multipl veya sayılamayacak kadar çok sayıda görülebilirler.

Yaş ve cinsiyet Dağılımı:Her yaş ve her iki cins de eşit etkilenmektedir.

Lokalizasyon: Genellikle kütanöz bir nodül olarak bulunur ve “lokalize kütanöz nörofibroma” denir. Daha az sıklıkla periferik sinirde yerleşmis yuvarlak kitle olarak görülür ve “lokalize intranöral nörofibroma” denir veya major bir sinir gövdesinin pleksiform genişlemesi olarak da görülebilir. Cildin ve subkutan dokunun diffüz fakat lokalize tutulumu haline de “diffüz kütanöz nörofibroma” denir. Vücudun bir kısmında yaygın veya masif yerleşimli olduğunda ise (lokalize gigantizim “elefantiazis nöromatoza”) ortaya çıkmaktadır. Nörofibromalar sıklıkla spinal kökleri tutmakla birlikte kranial sinir tutulumu bilinmemektedir (21).

Semptom ve Bulgular: Nadiren ağrılıdır ve genellikle kitle lezyonu olarak kendini gösterir. Multipl olduklarında pigmente kütanöz makullerle birlikte görülünce (cafe au lait) NF1 tanısı konur (21).

Patoloji: Nörofibromalar geniş bir sinir segmenti boyunca yayılabilirler (pleksiform) veya lokalize bir kitle lezyonu olarak (globuler, soliter) ortaya çıkabilirler. Globuler tümörler kapsüllü olmayan yuvarlak, ovoid yapıda soluk gri renkli ve translusen kitlelerdir. (Resim 1,2,3) Nörofibromalar perinöral fibroblasttan gelişmiş gibi proliferasyon gösteren sinir kılıfı hücrelerinin bir karışımından oluşurlar ve içeride sinir lifleri ile ilişkileri vardır. Prolifere olan hücreler siniri genişletir ve aksonal prosesleri sararlar. Çok önemli histolojik bulguları, schwannomaların tam aksine, normal sinir lifleri ile tümörü birbirinden ayırmaya olanak vermeyecek şekilde tümörün tüm sinir kesitine yayılmış olması ve klivaj vermemesidir. Bu nedenle nörofibroma rezeke edilirken sinir aksonu da beraberinde eksize edilmelidir. Neoplastik hücreler burkulmuş, eğri yapılı, uzamış nükleusu olan iğsi hücrelerdir. Stroma sıklıkla miksoid yapıda olup dağınık bir şekilde mast hücreleri lenfositler ve kollajen içermektedir (18).

Resim 1-atipik neuroma-intraoperatif gorunum

Resim 1: NF1 tanısı konan bir bayan hastanın sağ Radial sinirinin duysaş dalından kaynaklanan atipik nörofibromanın intraoperatif görünümü.

 

Resim 2-atipiknf-makroskopik gorunum

Resim 2: Resim 1’de görülen atipik nörofibromanın makroskobik görünümü.

 

 

Resim 3-atipiknf2

Resim 3: Resim 1 ve 2’de sunulan atipik nörofibromanın histopatolojik görünümü. Atipik hücreler ödemli stroma içinde dağılmıştır. Hipersellülarite ve mitotik figürler yoktur.

NÖROFİBROMALARIN NÖROŞİRÜRJİKAL TEDAVİ PRENSİPLERİ

Nörofibromalarin tedavisi semptoma yönelik olmalıdır. Globüler nörofibromalar genellikle yavaş genişleyen ağrısız, mobil kütanöz kitlelerdir. Derin yerleşimli büyük sinirlerden gelişen nörofibromalar genellikle pleksiform olurlar. Semptomlar aksonal kompresyona bağlı olabilir. Görüntüleme çalışmaları tümörün lokalizasyonu ve yayılımı hakkında bilgi verebilir. Manyetik rezonans görüntülemede T2 ağırlıklı kesitlerde  sinyal intensitesi periferde artmış merkezde azalmış olarak görülür. Brakial veya sakral pleksusun proksimalini tutan nörofibroma olgularında intraspinal uzanımı ekarte etmek amacıyla spinal kanal taraması da yapmak gerekmektedir.

Nörofibromaların eksplorasyon ve eksizyonun endikasyonları şunlardır (18):

1-      Tanı

2-      Ağrı

3-      Kozmetik sebepler

4-      Progressif nörolojik defisit

5-      Komşu dokuların kompresyonu

6-      Malignansi şüphesi

Nörofibromaların eksize edilmelerinin en sık nedeni ağrıdır. Ağrılı nörofibromalar genellikle subkütanöz olmaktadır. Bu globüler lezyonlar elde veya basıya maruz yerlerde görülebilir. Tipik olarak bu lezyonlar kütanöz sinirlerin küçük fasiküllerini tutalar ve önemi bir nörolojik defisit gelişmeden çıkarılabilirler. Globüler nörofibromalar major bir siniri tuttugu zaman bile genellikle sadece bir fasikül sarılmıştır. Tek bir fasikülün kurban edilmesi halinde çoğunlukla nörolojik defisit görülmez.  Bu nedenle gerekli ise globüler lezyonlar eksize edilebilirler.  Fonksiyon kaybı söz konusu olduğunda sinir greftleme düşünülmelidir. İntraoperatif sinir stimulasyonu önemli motor fasiküllerin  belirlenmesine yardımcı olur. Ancak burada önemli olan nokta genel anestezinin paralitik ajanlar kullanılmadan yapılmasıdır. Temiz bir ameliyat sahası elde etmek için turnike kullanılırsa elektrofizyolojik değerler etkilenebilir bu nedenle intraoperatif elektrik stimulasyonu ile değerlendirmelerde yanlışlıklar oluşabilir (18).

Sporadik soliter nörofibromalar: NF1 ile ilişkili olmayan nörofibromaların tedavisinde temel unsur hastanın semptomatik tedavisidir. Asemptomatik olanlar genellikle sadece izlenebilirler. Ağrı, progressif nörolojik defisit veya malignansi şüphesi olursa cerrahi olarak rezeke edilebilirler. Fasiküllerin sinir aksiyon potansiyellerinin test edilmesi ile birlikte interfasiküler yaklaşım ile soliter nörofibromalar nörolojik defisit oluşturmadan rezeke edilebilirler (11).

NF1 ile birlikte görülen nörofibromalar: Bu tümörlerde %15 malign dejenerasyon riski olduğundan semptomatik olduklarında cerrahi olarak rezeksiyonları tercih edilmelidir. Bu tümörler major sinirleri tutsalar bile vakaların büyük çoğunluğunda yukarıda anlatıldığı şekilde major bir nörolojik defisit oluşturmadan çıkarmak mümkündür. Ancak cerrahi sonrası semptomatik iyileşme NF1 ile ilişkili nörofibromalarda NF1 ile ilişkili olmayanlar kadar iyi degildir.

Pleksiform nörofibromalar: Pleksiform nörofibromalar daha farklıdır. Bu lezyonlar sinir boyunca uzanabilir ve sinirin ana gövdesini ve dallarını büyük oranda tutabilir. Bu lezyonların çıkarılması nörolojik defisite neden olur. Bu  lezyonlar genellikle asemptomatik olmakla birlikte ağrılı da olabilirler. Özellikle nörofibroma sinirin bir kompartmanına sınırlı kalmışsa ağrı belirgin olmaktadır. Ağrının ön planda olduğu büyük tümörlerde, tümör gövdesinden cerrahi olarak debulking yapılarak yani sadece dekompresyon ile semptomatik iyileşme sağlanabilir (18).  Bazı seçilmiş tümörlerde, özellikle dirseğin arkasında yerleşmiş olanlarda, dizde yerleşenlerde, karpal tünel vaya Guyon kanalında yerleşen tümörlerde sadece nöroliz yapılarak da dekompresyon sağlanabilir ve semptomatik iyileşme görülebilir. Antebrakial kütanöz sinir, süperfisyal radial duyu siniri, sural sinir, veya safenoz sinirler gibi daha az önemi olan duyu sinirleri ve dallarını tutan pleksiform nörofibromalar mümkün olduğu kadar sinirin orijini de dahil olmak üzere total olarak çıkarılmalıdırlar (11).

Pleksiform nörofibromaların %5’i malign transformasyona uğrayabilirler bu kendini şiddetli ağrı ve hızlı büyüme ile gösterir. Eğer dekompresyondan sonra ikinci bir cerrahi yapmak gerekir ve sinir grefti koymak ihtiyacı doğarsa cerrahi esnasında proksimal ve distalden frozen kesit yaptırmak ve tümörün proksimalde ve distalde total olarak çıkarıldığından emin olmak gerekmektedir (11).

Prognoz: Pleksiform nörofibromalar ve major sinirlerin nörofibromaları, malign periferal sinir kılıfı tümörlerinin prokürsörleri olarak kabul edilirler. Diğer nörofibroma türlerinde malign transformasyon nadirdir. Pleksiform nörofibroması olan bir hasta muhtemelen NF1 hastasıdır ve bu yönden de incelenmelidir (21). Pleksiform nörofibromaların yaklaşık %5’i eninde sonunda malign dejenerasyona uğrar. Bunun en sık belirtisi ağrı oluşmasıdır. Etkilenen sinirde nörolojik defisit gelişmesi nispeten daha geç bir belirtidir. Nörofibromatozis olan bir hastada nörofibroma olan bir bölgede şiddetli ağrı geliştiğinde mutlaka malign periferik sinir kılıfı tümöründen şüphe etmek gerekmektedir. Yüzeyel yerleşimli tümörlerde palpasyonla büyüme olup olmadığı takip edilebilir ancak daha derin yerleşimli olanlarda tekrarlayan görüntüleme çalışmaları ile tümör büyümesi takip edilmelidir (18).

PERİNÖROMA

Tanım: Tamamen neoplastik perinöral hücrelerden meydana gelen benign bir tümördür. Yumuşak doku perinöromaları sinirlerle alakalı değildirler (19).

Lokalize hipertrofik nöropati (LHP)  ile Perinöroma ile arasındaki fark:

Lokalize hipertrofik nöropati (LHP) schwann veya perinöral hücrelerin (onion-bulb) soğan başına benzer şekilde hiperplazisinden meydana gelen ve fasiküler genişlemeye neden olan bir hastalıktır. İntranöral perinöromalar ise bütün endonorium boyunca karakteristik yalancı soğan başı görünümü (pseudo-onion bulb) ile birlikte  prolifere olan perinöral hücreler sergiler (16).

Gradeleme: WHO sınıflandırmasına göre Grade 1’e tekabül ederler.

Eş anlamlıları: Günümüzde artık neoplazm olarak kabul edilen intranöral perinöromalar bugüne kadar yanlış olarak hipertrofik nöropatinin bir çeşidi olarak değerlendirilmişlerdir. 2000 yılına kadar 30 vaka bildirilmiştir. Bu tümörler perinöral diferansiasyon gösteren malign periferik sinir kılıfı tümörleriyle karıştırılmamalıdır.

Yumuşak doku perinöromaları yüzeyel veya daha az sıklıkla derin yerleşimli olan ve sinirlerle bir ilişkisi olmayan tümörlerdir. Yaklaşık olarak 15 vaka bildirilmistir. Yumuşak doku perinöromalarında visseral tutulum nadirdir (19).

İnsidans: Perinöromaların her iki varyantı da ileri derecede nadirdir ve periferik sinir kılıfı tümörleriyle yumuşak doku tümörlerinin yaklaşık %1’ini oluştururlar (19).

Klinik prezentasyonu: İntranöral perinöromalar tipik olarak adolesan çağda ve erken yetişkin yaşlarında görülürler ve cinsiyet tercihi yapmazlar. Atrofi ile beraber veya ayrı olarak gelişen belirgin kas zayıflaması, duysal defisitlere nazaran daha fazla görülmektedir. Ekstremitelerin periferik sinirleri primer olarak etkilenirler, kranial sinir tutulumu nadirdir. Yumuşak doku perinöromaları ise her yaşta görülebilir ve genellikle kadınları tercih ederler (yumuşak doku perinöromalarında kadın/erkek oranı 2/1 dir.), klinik prezentasyonları nonspesifik kitle lezyonları şeklindedir (19).

Makroskopi: İntranöral perinöromalar segmental, tübüler olurlar ve etkilenen sinirde kat kat genişlemelere neden olurlar. Tek tek sinir fasikulleri kaba ve soluk görünümde olurler. Lezyonların çoğu genellikle 10 cm’den kısadır ancak siyatik siniri tutan 40 cm’lik lezyon da bildirilmiştir. İki komşu spinal sinirin tutulduğu da bildirilmiştir. Yumuşak doku perinöromaları ise genellikle soliter ve küçüktür (1,5-7 cm) iyi sınırlıdır fakat kapsüllü değildirler. Bugüne kadar 12 cm olan büyük bir tek örnek bildirilmiştir (19).

Histopatoloji: İntranöral perinöromalar bütün endonorium boyunca proliferasyon gösteren neoplastik perinöral hücrelerden oluşmuşlardır, bunlar sinir lifleri etrafında konsantrik tabakalar ve karakteristik yalancı soğan başı görünümü (pseudo-onion bulb) oluştururlar (19).

İmmumohistokimya: İntranöral perinöromalar normal perinöral hücreler gibi Vimentin ve epitelyal membran antijen (EMA)’e aktivite gösterirler. Yalancı soğan başı görünümünün merkezindeki aksonlar nöroflament boyası ile, rezidual schwann hücreleri ise S100 proteini ile boyanırlar. P53 proteini ile boyandıkları da bildirilmiştir. Yumuşak doku perinöromaları da intranöral varyantları ile benzer immunohistokimyasal patern gösterirler (19).

Proliferasyon: Mitoz yok görünmesine rağmen MIB-etiketleme yapılınca %5-15 pozitif olarak bulunmaktadır (19).

Sitogenetik: Her iki perinöroma grubu da aynı sitogenetik anormalliği yani kromozom 22’nin monozomi olduğunu göstermektedir (19).

Prognoz ve nöroşirürjikal tedavi prensipleri: İntranöral perinöromalar benign tümörlerdir. Uzun süreli yapılan takiplerinde rekürrens veya metastaz görülmemiştir. Tanı için biyopsi yeterlidir. Mevcut nörolojik fonksiyonların korunması için etkilenen sinirin rezeksiyonundan mümkün olduğu kadar uzun süre kaçınılmalıdır. Eksizyondan sonra greft ile rekonstrüksiyon yapılsa bile nörolojik fonksiyon geri dönmeyebilir.

Yumuşak doku perinöromaları ise total çıkarılabilirler, rekurrens olduğu bildirilmemiştir (19).

BENİGN PERİFERİK SİNİR KILIFI TÜMÖRLERİNİN REZEKSİYONUNDA NÖROŞİRÜRJİKAL PRENSİPLER:

Ball ve arkadaşları, benign periferik sinir kılıfı tümörleri (BPSKT) nin rezeksiyonunda izlenmesi gereken nöroşirürjikal prensipleri, Neurosurgical Focus dergisinde Haziran 2007’de yayınlamışlardır (3).

Genel değerlendirmeler: Benign periferik sinir kılıfı tümörleri (BPSKT) yukarıda geniş olarak anlatıldıgı gibi nörofibromalar, schwannomalar ve bunların pleksiform varyantlarıdır. BPSKT lerinin herbiri yerleşim yerine göre ayrı ayrı değerlendirilmelidir. Cerrahi basamaklar özetle, insizyonun yapılması yeterli ekspojur sağlanması, detaylı tümör  inspeksiyonu, mikrocerrahi diseksiyon ve tümörün çıkarılmasıdır.

Preoperatif değerlendirmeler: BPSKT lerinin tanısının konmasında anamnez, fizik ve nörolojik muayene, görüntüleme tetkiklerinin yapılması ve elektrofizyolojik değerlendirme yapılması gerekmektedir. Kesin tanı için iğne biyopsisi yapılması önerilmemektedir. Biyopsi yapılması halinde ek nörolojik defisit oluşturulması ve eğer tümör malign ise tümör hücrelerinin komşu dokulara yayılması ile tedavinin daha da zor bir hale geleceği öngörülmektedir (3).

BPSKT lerinin cerrahi yapılmadan gözlemlenmesi: BPSKT’leri cerrahi tedavi edilmemeleri halinde hastada nörolojik defisit gelişme ihtimali ve malign transnsformasyon gelişme riskleri mevcuttur. Semptomatik lezyonlar cerrahi olarak tedavi edilmediklerinde ise hastanın süregiden şikayetleri bezdirici olmaktadır, bazıları ise yerleşim yerleri nedeniyle aynı zamanda hastayı kozmetik olarak da rahatsız etmektedirler. Nöroşirürjikal olarak tedavi edilmeyen BPSKT’lerinin doğal seyri hakkında çok ayrıntılı istatistiksel çaışmalar mevcut değildir. NF1 olmayan ve nöroşirürjikal tedavi uygulanmış  BPSKT’lü hastalarda malignansi gelişme riski  %4 olarak bildirilmiştir (7).

Nöroşirürjikal müdahalenin riskleri: Anestezi ile ilgili komplikasyonlar, yara yeri problemleri ve ek nörolojik defisit gelişme riskleri mevcuttur. Donner ve arkadaşları NF1 olmayan hastalarda yaptıkları geniş bir seride ameliyat öncesinde hiç nörolojik defisit olmayan hastalarda postoperatif dönemde %15 oranında yeni nörolojik defisit geliştiğini, ameliyat öncesinde kısmen güç kaybı olan hastalarda ise %11 oranında ek nörolojik defisit geliştiğini bildirmişlerdir. Aynı seride postoperatif yeni ve ağrılı duyu değişiklikleri ise %10 olarak bildirilmiştir (6).

Genel nöroşirürjikal prensipler: Genel prensip ek defisit oluşturmadan tümörün total olarak çıkarılmasına yöneliktir (Resim 1, 2).

İnsizyon ve ekspojur: Etkilene sinrin sağlam olan proksimal ve distal segmentlerinin ortaya konabileceği yeterli uzunlukta insizyon yapılmalıdır. Bu amaçla, kısa transvers insizyonların yapılması uygun olmadığından, ekstremitelerde ekstremitenin aksiyal hizasına uygun insizyonlar yapılmalı dirsek ve el bileği gibi kıvrım yerlerinde ise z-plasti yapılmasına olanak sağlayacak insizyonlar yapılmalıdır. Operasyon planlamasında insizyon, literatürde yeteri kadar iyi tanımlanmış olan standart periferik sinir cerrahisine uygun insizyon hatları kullanılarak yapılmalıdır (12).  Küçük kutanöz tümörlerin çıkarılmasında sinir seyrine paralel lineer insizyon yapılması yeterli olabilir. Cerrahi esnasında ilgili sinir çepecevre ortaya konmalı yeteri diseksiyona imkan sağlanmalı ve komşu yapılar korunmalıdır.

Tümörün inspeksiyonu: Tümör ortaya konduktan sonra hem tümör çepecevre gözle görülmeli hem de elektrofizyolojik olarak intraoperatif değerlendirme yapılmalıdır. Sinirin yüzeyindeki fasiküllerin görülerek tanımlanması tümörün güvenle çıkarılması için cerrahi planlamada kilit rol oynamaktadır. Lup yardımıyla veya ameliyat mikroskobu altında yeterli görüntülemenin sağlanması önemlidir. Tümör üzerinden sıyrılabilen sağlam fasiküller korunmalıdır. Elektorfizyoloik olarak uyarı yapılmalı ve kurtarılabilecek olan sinir fasikülleri kurtarılmalıdır.

İntranöral diseksiyon: Diseksiyonun amacı tümörü ve tümör kapsülünü tümörden etkilenmemiş olan sinir fasiküllerinden ayırmaktır. Tümöre insizyon yapılacaksa insizyon tümörün şişkin olduğu orta yerinden (ekvatorundan) ve sinir liflerine paralel olarak yapılmalıdır. Diseksiyon ekstrakapsüler olarak mikrodisektörler yardımıyla yapılmalıdır. Proksimal ve distalde tümörün sınırlarına kadar devam etmeli ve sinire girdiği yerde etkilenmiş sinir fasikülleri elektrofizyolojik olarak test edilerek etkilenmeyenlerden ayrılmalıdır.

Klasik olarak schwannomlar tek bir fasikülden köken alırlar ve büyürken diğer fasikülleri iterler. Nörofibromalar ise multipl fasikül tutulumu ile seyredebilirler. Eğer kitlesi büyük bir tümöre  müdahale ediliyorsa, kitlenin önce internal debulkinginin yapılması daha uygun olabilir, bu sayede tümör kapsülü kollabe olur ve ekstrakapsüler diseksiyon kolaylaşır. İnternal debulking yapılırken ultrasonik aspiratör kullanılması kolaylık sağlayabilir. Spinal sinir kökünden köken alıp büyüyen ve  foramenden dışarı çıkan tümörlere müdahale edilirken, distalden başlanarak,  klasik mikrodiseksiyon ve debulking  ile proksimale doğru kitle takip edilir ve eksizyon yapılır.

Tümör eksizyonu: Tümöre giren ve çıkan sinir lifleri nonfonksiyone kabul edilerek kesilir ve tümör yatağından çıkarılır (Resim 3). Tümör yatağı yeterli büyütmede tekrar incelenir ve kalan tümör yoksa yeterli hemostazı takiben cerrahi katlar usulüne uygun olarak kapatılır.

Intraoperatif elektrofizyolojik testlerin kullanımı:

Sinir aksiyon potansiyelleri veya direk sinir uyarımı ile elektromyografik cevaplar incelenbilir. Eğer tümör spinal forminal bir tümörse bu durumda proksimaline ulaşmak mümkün olmayacağından transkranial stimülasyonla motor uyarılmış potansiyellerin alınması veya duyu uyarılmış potansiyellerinin alınması gerekli olabilir. Ancak eğer bu uyarıları alacak teknoloji ameliyatın yapıldığı hastanede yoksa pratik olarak şu metod uygulanabilir: Anestezi kliniğinde mevcut olan periferik sinir stimülatörüne bipolar bağlanır, stimülatörün uyarı çıkışı 2 mA’e, frekansı 2 Hz’e ayarlanır ve sinir stimüle edilir. Motor cevabın direk olarak gözle görülmesi ile yeterli elektrofizyolojik cevap elde edilmiş olur (3). Bu aşamada ameliyatın seyrine ilişkin karar, tutulan sinire ve ameliyatı yapan nöroşirürjiyenin deneyimine bağlıdır. Bu ve benzeri elektrofizyolojik testler nöroşirürjiyenin deneyimi az ise karar açısından daha belirleyici olabilir.  Nöroşirürjiyenin deneyimi arttıkça elektrofizyolojik testlere bağımlılığı da azalacaktır.

 

MALİGN PERİFERİK SİNİR KILIFI TÜMÖRÜ (MPSKT)

Tanım: Epinörium veya periferik siniri besleyen vasküler yapılardan köken alanlar haricindeki tüm malign periferik sinir tümörleri veya sinir kılıfı diferansiasyonu gösteren tüm malign tümörlere malign periferik sinir kılıfı tümörü denir. Vakalarin yarısı NF1 ile ilişkilidir (22).

Gradeleme: WHO sınıflandırmasına göre Grade 3 veya 4’e tekabül ederler.

Eş anlamlıları: Yanlış yönlendiriyor olmalarına rağmen eş anlamlıları nörojenik sarkoma, nörofibrosarkoma ve malign schwannomadır.

İnsidansı: MPSKT’leri sık görülen tümörler değildir. Tüm yumuşak doku tümörlerinin %5’ini oluştururlar. MPSKT’lerinin yaklaşık olarak üçte ikisi nörofibromlardan gelişir, özellikle de NF1 ile birlikte olan pleksiform nörofibromalardan (%4-5) gelişmektedirler. İkinci sıklıkta ise periferik sinirlerden (de novo) kaynaklanırlar. %11 oranında ise eksternal radyasyona maruz kalan vücut kısımlarında ortaya çıkarlar. Nadir olarak ise klasik schwannomalardan, ganglionöroblastoma/ganglionöroma’dan ve feokromasitoma’dan da geliştigi bildirilmiştir (22).

Yaş ve cinsiyet dağılımı: Primer olarak yetişkinlerde 30 ile 60’lı yaşlar arasında görülür.  NF1’e bağlı gelişen MPSKT tümörleri (28-36 yaş) ise sporadik vakalara  göre (40-44 yaş) bir dekad daha erken yaşta görülürler. Çocukluk ve adolesan döneminde görülmeleri sık değildir. 6 yaşın altındaki çocuklarda ise görülmesi nadirdir. MPSKT’leri bayanlarda erkeklere oranla biraz fazla görülmektedirler (22).

Lokalizasyon: Büyük ve orta büyüklükteki sinirlerde küçük sinirlere oranla daha fazla görülüler. En sık kalça ve bacakta, brakial pleksusda, üst kolda ve paraspinal bölgede görülür. Siyatik sinir tutulumu sık görülür. Kranial sinir tutulumu nadirdir ancak 5. kranial sinir, 8. kranial sinire oranla daha fazla tutulur.  Trigeminal sinir schwannomundan köken alan bildirilmiş tek bir vaka dışında kranial sinirlerden gelişen MPSKT’leri kranial sinirden primer olarak gelişmektedir. Sadece bir tek intraserebral MPSKT vakası bildirilmiştir (22).

Semptom ve bulgular: MPSKT’lerinin yarıdan fazlası klinik olarak NF1 tanısı alan hastalarda görülmektedir. Kabaca bir diğer  %10’u ise radyoterapiye maruz kalan vücut alanlarında görülmektedir. Tümör kendini nörolojik defisit ile beraber veya nörolojik defisit olmadan progressif olarak büyüyen yumuşak doku kitlesi olarak göstemektedir. Spinal tümörlerde ise genellikle radiküler ağrı eşlik etmektedir (22).

Nöroradyoloji: Radyolojik bulguları yumuşak doku sarkomlarında olduğu gibidir. Homojen olmayan kontrast tutulumu ve irregüler kontur yapısı ile invazyon düşündüren bir görüntü verirler. 2-6 cm arasında olmaları ve hızla büyüme göstermeleri irregüler sınırları olması tipiktir. Komşu yumuşak dokuya infiltrasyonları çogunlukla daha geç dönemde ortaya çıkmaktadır. MRI veya CT’de irregüler sınırlarının görülmesi infiltratif oldukları izlenimi verir ancak görüntüleme yöntemleri ile malign-benign ayrımı kesin olarak yapılamamaktadır (22). Nörofibromatozis  vakalarından benign tümörleri malign olanlardan ayırt etmek  için Galyum-67 sitrat sintigrafi tetkiki kullanılmıştır (18).

Resim 4-MPSKT- lomber toracal sagittal -

Resim 4: Histopatolojik olarak MPSKT tanısı konan olgunun torakal ve lomber T1 ağırlıklı sagittal MRI görüntüleri.

 

Makroskopi: Kaba görüntüsü globoid veya füziform olabilir, içi sert veya sıkı olan yalancı kapsüllü bir tümördür. Geniş veya orta büyüklükte bir sinirle bağlantısı olması tipiktir. Kesit yüzeyi krem renginde veya gri renktedir, nekroz odağı vardır, kesit yuzeyinde bazan geniş bir alanı kaplayan hemoraji de olabilir. Bu tümörlerin büyük çoğunluğu 5 cm’den büyüktür ve sıklıkla 10 cm’den daha büyük olduğu görülebilir (22).

Histopatoloji: MPSKT’leri tipik olarak sıkı yerleşimli fibrosarkoma gibi büyüyen, bol ancak zayıf eozinofilik sitoplazması olan hiperkromatik iğsi hücrelerden oluşurlar.

Nadiren MPSKT hücreleri perinöral hücre özellikleri de taşıyabilirler. Vakalarin %15’i olağandışı epiteoid morfoloji ve farklı diferansiasyon gösterebilirler (22).

 

Resim 5-mnskt2

Resim 5: Düşük grade’li bir MPSKT’ünde iğsi hücrelerin fasikülleri görülmektedir. Sık mitotik figürler tümörün diğer bölgelerinde de görülür.

 

Büyüme paternleri: MPSKT sinir fasikülleri içerisinde büyürler fakat sıklıkla perinorium ve endonoriumu da invaze ederek komsu yumuşak dokuya taşarlar. Genellikle tümörün etrafinda tümör ile invaze olmuş yumuşak dokudan veya reaktif fibröz dokudan oluşan yalancı bir kapsül bulunur (22).

Epiteloid malign periferik sinir kılıfı tümörü: Bu variant epiteoid hücrelerin çok sayıda bulunmasi ile tanımlanmıştır. Bu varyantta MPSKT hücrelerinin %5’inden azı kısmen veya tamamen epiteoiddir. NF1 ile bir bağlantısı yoktur. Yüzeyel veya derin yerleşimli olabilirler. Yüzeyel olanların prognozu daha iyidir (22).

Glanduler malign periferik sinir kılıfı tümörü: Gland oluşturan epitel varlığı ile tanımlanmıştir. Bu aykırı diferansiasyon tümöre intestinal bir görünüm vermektedir. Sıklıkla intra veya ekstraselluler müsin içerirler ve keratin ve CEA pozitifdirler. Kromogranin somatostatin ve seratonine immunoreaktif olmaları sık görülür. Squamoz diferansiasyon nadirdir. Hastaların dörtde üçünde NF1 vardır ve mortalite çok yüksektir (%79) (22).

MALİGN TRİTON TÜMÖR:

Rabdomyosarkomatöz diferansiasyon gösteren MPSKT’lerini tanımlar. İnsidansı glanduler MPSKT’leriden üç veya dört kat daha fazladır. 100’den fazla olgu bildirilmiştir. Hastaların %60’ında NF1 vardır. Malign triton tümörlerin prognozu kötüdür. 2 yıllık sağkalım %33, 5 yıllık sağkalım ise %12 olarak bildirilmiştir (22).

İmmunohistokimya: MPSKT’lerinin %50-70’ı  dağınık olarak S-100 proteini eksprese etmektedir. Vakaların çoğunda p53 immunboyaması pozitifdir (hatırlatma: nörofibromalarda p53 ile immunboyama azdır). Tam aksine diğer seçilmiş hücre siklusu düzenleyici proteinlerle boyanma ise nörofibromalarda fazla MPSKT’lerinde ise azdır (22).

Proloferasyon: MPSKT’lerinin çoğunda Ki67/MIB-1 immunreaktivitesi %5-65 arasında değişmektedir. Bu oran schwannomalarda ve nörofibromalarda %1’in altındadır (22).

Genetik yatkınlık: Mpskt vakalarının yaklaşık yarısı NF1 hastalarında görülmektedir. Özellikle glanduler varyasyonda bu özellik belirgindir (22).

Sitogenetik: Sporadik ve NF1 ilişkili MPSKT’leri aynı nümerik ve yapısal kompleks karyotipik anomalileri gösterirler. Yapılan çalışmalar aralarında farklılık göstermemiştir. Sürekli görülen bir karyotipik anomali bulunmamıştır ancak kromozomal kayıplar ve yapısal bozukluklar görülmüştür (22).

Moleküler Genetik: NF1 ile birlikte olan MPSKT vakalarında her iki NF1 allelerinin inaktivasyonu gösterilmiştir. Bunun da ötesinde sporadik MPSKT’lerinde NF1 lokusunda degişiklikler olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte bu NF1 geni değişiklikleri tıpkı nörofibroma formasyonunda oldugu gibi malign transformasyondan çok sinir kılıfı tümörünün erken evredeki tümörogenezisi ile alakalı gibi görülmektedir. Günümüzde malign progresyonun hücre siklusunun düzenlenmesini kontrol eden genlerdeki degişikliklerle ilişkisi olduğunu kanıtlayan deliller mevcuttur. MPSKT’lerinde TP53 geninin mutasyonları ve protein ekspresyonundaki değişiklikler bulunmuştur. Buna ek olarak nörofibromaların MPSKT’lerine dönüşünde p16 hücre siklusu inhibitor molekulünü kodlayan  CDKN2A geninde homozigot delesyonlar oluştuğu bulunmuştur. Bu delesyonlar MPSKT’lerinin %50’sinde bulunmuş ancak nörofibromalarda bulunmamıstır. Malign transformasyonların gelişiminde başka onkogenlerin ve tümör supressor genlerin de rol aldığı düşünülmektedir. Kompleks karyotipik yapılanmaları da bu düşünceyi desteklemektedir (22).

Prognoz ve prognozu etkileyen faktörler: Perinöral hücre diferansiasyonu hariç MPSKT’leri çok agressif tümörlerdir ve prognozu kötüdür. Hastaların %60’ı ölmektedir. Paraspinal lezyonları olanlarda mortalite daha fazladır (%80), anjiosarkomu olanlarda ise mortalite %100’dür. Genel olarak 5 ve 10 yıllık sağkalım sırasıyla %34 ve %23 olarak bildirilmiştir. MPSKT’leri düşük grade ile yüksek sellularite, yoğun mitotik aktivite ve nekroz gösteren ileri gradeler arasında yaygın bir patoloji gösterebilirler. Histolojik grade ile sağkalım arasında bir ilişki gösterilememiştir (22).

MPSKT’leri çoğunlukla hematojen yolla akciğere metastaz yapmaktadırlar. Spinal kanala uzanan tümörler, geniş sınırlarla rezeksiyon mümkün olmadığından, daha kötü prognoz göstermektedirler.

Nadiren bu hastalar önce akciğer, kemik, karaciğer ve/veya dalak metastazları ile prezente olurlar (22).

MPSKTlerinde cerrahi rezeksiyon ve prognoz tümörün anatomik yerleşimi ile direk olarak ilişkilidir. Rootlar veya pleksüse yerleşenler ile sinirlerin terminal dallarına yerleşen tümörlerin seyri farklıdır (2) . Sağkalım geniş rezeksiyon ile bağlantılıdır. Rezeksiyon oranı paraspinal tümörlerde %20’lerde iken ekstremite yerleşimli olanlarda %95’dir. Küratif lokal rezeksiyon tümörün bittiği sınırdan itibaren tüm yönlerde 2cm sağlam doku rezeksiyonu yapılmasını gerektirmektedir. Ancak anatomik lokalizasyon elvermezse ve zaten tanı anında perinöral metastaz olmuşsa  her zaman yeterli rezeksiyon yapılamaz.

Tedavide tümörün etraf dokularıyla beraber sağlam sınıra kadar geniş olarak rezeke edilmesi genelikle distal ekstremite yerleşimli MPSKT lerde mümkün olmaktadır. Bazı yazarlar tarafından lezyonun malign olduğu kesinleştikten sonra yapılan taramalarda, eğer akciğer, karciger dalak veya kemik metastazları yoksa, tutulan uzvun lezyonun proksimalinden amputasyonu önerilmektedir (8). Tümörün geniş rezeksiyonunun mümkün olmadığı durumlarda ve özellikle tutulan uzuvda ileri derecede fonksiyon kaybı olan hastalarda amputasyon endikasyonu vardır (9). Siyatik siniri tutan proksimal bacak lezyonlarında veya distal femoral siniri lezyonlarında amputasyon kalça ekleminden yapılmalıdır. Brakial pleksus kordlarını tutan distal brakial pleksus lezyonlarında amputasyon skapulayı, klavikulayı ve omzu içermeli, subklavian damarlar ligate edilip kesilmeli, pleksus elemanları ise spinal sinir seviyesinde kesilmelidir (forequarter amputasyon) (8) .

Ekstremite amputasyonuna karşı olan yaklaşımların etkinliği:

Ektremite amputasyonuna karşı olan programlarda tümör etrafındaki yumuşak dokularda tümör negatif sınırlara ulaşılıncaya kadar geniş olarak rezeke edilir. Rezeksiyonu takiben implante edilen radyoaktif rodlar aracılığıyla lokal radyoterapi yapılır ve tedaviye eksternal radyoterapi ile devam edilir. Son yayınlarda en blok tümör rezeksiyonunun  neoadjuvan ve/veya adjuvan kemoterapi ile beraber yapıldığında daha radikal yaklaşımlar ile aynı sonuçları verdiği bildirilmiştir (1, 24).

Sonuç olarak major cerrahi opsiyonlar hasta ve ailesi ile paylaşılmalı, herbirinin diğerine olan üstünlükleri anlatılmalıdır. Gachian ve arkadaşları (David Kline Ekibi) son yıllarda ekstremite koruyucu tedaviyi daha öncelikli olarak uyguladıklarını ancak pleksus seviyesindeki lezyonlarda daha uzun sağkalıma izin verdiği için forequarter amputasyonu tercih ettiklerini bildirmişlerdir (8). Pleksusten köken alan daha proksimal lezyonlarda ise mümkün olduğu kadar rezeksiyon yapılmalı ancak kolda devaskülarizasyona neden olacağından lokal etraf dokuların geniş rezeksiyonu yapılmamalıdır. Tedaviye radyoterapi ve kemoterapi ile devam edilmelidir. Adjuvan ve ya nonadjuvan radyoterapi ölüm tehlikesini azaltmaktadır. Günümüzde bazı onkolojik konsensus grupları tarafından radyoterapi uniform tedavi standardı olarak kabul edilmektedir. Radyasyonun lokal rekürrensi azalttığı gösterilmiştir ve bu nedenle postoperatif dönemde radyasyona mümkün olduğu kadar erken başlanması önerilmektedir (5, 8).

MPSKT’LERİNDE NÖROŞİRÜRJİKAL TEDAVİ PRENSİPLERİ:

Genel prensipler:

MPSKT’lerinin tedavisinde çok zor seçimler yapılması gerekmektedir. Ameliyat öncesinde hasta ile ideal operasyonun ancak bazı nörolojik fonksiyonların kurban edilmesi ile sağlanabileceği konuşulmalı ve hastanın onamı alınmalıdır. İğne biyopsisi tercih edilmemelidir. Biyopsi alıncaksa da açık cerrahi tercih edilmelidir.  Mümkün olduğunca ilk ameliyatta tümör total olarak çıkarılmalıdır. Debulking yapılması lokal rekurrens olasılığını çok yükseltmektedir. Lokal infiltrasyon mevcut ise radikal en blok tümör rezeksiyonu yapılmalıdır. Komsu yumuşak dokular geniş olarak rezeke edilmelidir. Bununla beraber tümör yayılımı olmayan önemli sinirler, arter ve venler korunmalıdır.

Tümör eksizyonu morbitideye neden olduğundan cerrahinin genişliğini histolojik tanı tayin etmelidir. Yüksek gradeli MPSKT’leri bazen frozen ile kolaylıkla ayırt edilebilmektedir fakat bazı vakalarda frozen yeterli olmamaktadır. Bu durumda önce biyopsi daha sonra radikal bir cerrahi yapılabilir.

Birçok yazar amputasyonun uzak metastazı engellemediğini savunmaktadır. Bu yazarların gözlemleri uzak metastazların lokal rekürrensten değil primer tümörden kaynaklandığını desteklemektedir. Bu nedenle tedavide ekstremitenin korunmasına çalışılmaktadır. Günümüzde radikal tümör rezeksiyonunu takiben lokal radyoterapi, radyoaktif ajan implantasyonu ve/veya kemoterapi önerilmektedir (18).

MPSKT’leri perinöral planlar boyunca yayılım gösterme eğilimindedirler. Bu nedenle tümör negatif sınırlara ulaşmak genellikle mümkün olmamaktadır. Sinir eğer operasyonda sakrifiye edilecek olursa sinir grefti yapılması endikasyonu üç nedenle yoktur:

1-      Daha proksimal sinirler graft ile reinnervasyona yatkın değildirler.

2-      Hastalığın doğal seyri nedeniyle hastanın beklenen yaşam süresi efektif reinnervasyona izin verecek kadar uzun değildir.

3-      Postoperatif radyoterapi yapılması nedeniyle hemen daima graft ölmektedir (8).

Brakial Pleksüs MPSKT’lerinde nöroşirürjikal prensipler:

Rezeksiyon kitlenin orijinine ve yerine göre değişir. Total rezeksiyonun hedeflenmesine karşın vasküler ve fonksiyonel nörolojik defisit göze alınmadan bu mümkün olmamaktadır. Brakial pleksüs MPSKT’lerinde yeterli rezeksiyon yapmadan sadece biyopsi amacıyla operasyon yapmanın da endikasyonu yoktur. İlk ameliyat esnasında etkilenen kolun amputasyonu ise çok nadiren gerekli olabilir (8).

Proksimal ekstremite yerleşimli MPSKT’lerinde nöroşirürjikal prensipler:

MPSKT’lerinde cerrahi rezeksiyon genellikle çok geniş olmalıdır. Tutulan uzvun yaşaması için gerekli olan major damar ve sinirlerin de rezeksiyonu yapıldığından preoperatif görüntüleme çalışmalarının malignansi ön tanısını, cerrahi esnasında yapılan frozen-section da destekler ise ve tümör uzak metastaz yapmamış ise ilgili uzuv ampute edilebilir.  Ancak malignansi tanısı çok kesin değilse, preoperatif görüntüleme sonuçları şüpheli ise, intraoperatif frozen section ile kesin karar verilemiyorsa, lezyonun proksimal paraspinal yayılımının zaten gerçekleşmiş olduğu şüphesi varsa amputasyon yapılmaz ve sadece tümör total olarak çıkarılmaya çalışılır. Ancak kesin tanı sonrasında hastanın ve ailenin tercihine göre amputasyon düşünülebilir (8).

Distal ekstremite yerleşimli MPSKT’lerinde nöroşirürjikal prensipler: Lokal metastazın uzanımına göre geniş lokal eksizyon yapılır.  Ameliyatta etkilenen sinir birkaç santimetre proksimal ve distaline kadar, lezyona yapışık olan veya olmayan tüm komşu yumuşak dokular frozen yapılarak sağlam dokulara ulaşılıncaya kadar eksize edilir. Böyle bir ameliyatta nörolojik defisit olması kaçınılmazdır. Tümörün morfolojik karakterine bağlı olarak tümör yatağına radyoaktif madde emdirilmiş çubuklar yerleştirilebilir, postoperatif eksternal radyoterapi veya kemoterapi uygulanabilir. Gerekli görülürse bunların kombinasyonu da uygulanabilir. Ameliyat istemeyen hastalarda ise radyoterapi ve/veya kemoterapi uygulanabilir. Son yıllarda uzuv koruyucu cerrahi yapılması daha ön plandadır ancak yine de tam amputasyon veya kısmı amputasyon da yapılabilmektedir. Frozen ile kesin patoloji raporları zaman zaman uyuşmadığından frozen sonucuna güvenerek amputasyon yapmak önerilmemektedir (8).

GRANÜLER HÜCRELİ TÜMÖR

Tanım: Granüler hücreli tümör büyük granüler görünümlü eozinofilik hücrelerle karakterize benign bir nöral tümördür (4).

Eş anlamlıları: granüler hüereli myoblastoma, granüler hücreli nöroma, granüler hücreli nörofibroma, ve granüler hücreli schwannoma (4).

Yaş ve cinsiyet dağılımı: Her yaşta görülebilmekle birlikte 4. 5. ve 6. dekadlarda daha sık karşılaşılmaktadır. Çocuklarda nadirdir. Kadınlarda erkeklere göre 2 kat sıklıkla görülmektedir.

Lokalizasyon:Kural olarak dermis veya subkutisde yerleşmiş olan daha az sıklıkla submukozada, yumuşak kasta veya çizgili kasta yerleşmiş olan ağrısız soliter noduller olarak görülür.Dilde görülebilir.İç organlarda, larinksde, bronşlarda, midede ve safra yollarında da görülebilir.Nodül genellikle 3 cmden küçüktür. %10-15 i multipldir (4).

Patoloji: Elektron mikroskopi ve immünohistokimyasal çalışmalar granüler hücreli tümörlerin schwanian karakter sergilediğini göstermiştir.  S-100 ile boyanmaları, myelin proteinleri ile boyanmaları, myelin–ilişkili glikoproteinler ile boyanmaları granüllerin myelin yıkım ürünleri olabileceğini düşündürmektedir (4).

Prognoz ve tedavi: Malign olan formu hariç granüler hücreli tümörlerde rekürrens nadirdir. Strong ve arkadaşları 92 vakadan 6’sının rekürrens gösterdiğini ve bunlardan birinin ise 10 yıl sonra rekürrens gösterdiğini bildirmişlerdir. Bu nedenle lokal cerrahi eksizyon hemen hemen tüm vakalarda küratif olarak kabul edilmektedir (4).

 

MALİGN GRANÜLER HÜCRELİ TÜMÖR

Malign granüler hücreli tümör tüm granüler hücreli tümörlerin %2 den azını oluşturmaktadır.

Kitle benign tümöre çok benzer ancak çocukluk çağında daha sık görülür ve daha büyük olabilir. Uzun süren klinik varlığının olmasına rağmen nörofibromaların malign transformasyon göstermesine benzer şekilde aniden malign transformasyon görülebilir. Histolojik olarak nekroz, iğsi yapılaşma, prominent nükleolus ile birlikte vesiküler nükleus, artmış mitotik aktivite , yüksek nükloplazmik oran ve pleomorfizm görülebilir. Bu bulgulardan 3 veya daha fazlası görülürse %40 ölüm riski vardır. 3 den az histolojik bulgusu olan tümörlere “atipik granüler hücreli tümör” denir ve bunlarda metastaz görülmez, prognoz mükemmeldir. Tipik olarak malign granüler hücreli tümörler metastaz yapmadan önce genellikle 1 yıl içinde rekürrens gösterirler. Metastaz lenfatik yayılımla veya hematojen yayılımla olur. Lenf nodu metastazları, akciğer, karaciğer ve kemik metastazları sık görülür ancak metastaz gelişmesi genellikle lezyon ortaya çıktıktan yıllar sonra olur (4).

NÖROTEKOMA

Tanım :Sinir kılıfının benign bir tümörüdür.

Eş anlamlıları: Sinir kılıfı miksoması, pacinian nörofibroma, ve kutanöz nörofibroma

Yaş ve cinsiyet dağılımı: Genellikle kadınlarda ve ilk 30 yaş içinde görülür.

Lokalizasyon: Genellikle dermise lokalizedir fakat vücudun her yerinde görülebilir.

Patoloji: Ya bir perinöral hücre dizisinden ya da bir schwann hücre dizisinden gelişir.

Nörotekomadaki neoplastik hücreler epiteloid , satellit veya iğsi şekilde olabilir ve eozinofilik sitoplazma ve uzamış nükleus içerebilir. Hücreler küçük fasiküller oluşturabildiği gibi konsantrik whorl formasyonu oluşturabilen iyi gelişmiş fibröz septalara bağlanmış kümeler halinde de bulunabilirler. Stroma mixoid yapıdadır ve asit mukopolisakkaridler ile kondroitin sülfat içerir (18).

Tedavi: Tedavisi semptomatikdir. Cerrahi esnasında genellikle schwannoma zannedilir ancak kesin tanı ancak histopatoloji ile koyulabilir. Cerrahi rezeksiyon sonrasında nadiren rekürrens görülür (18).

SİNİR KILIFI KAYNAKLI OLMAYAN PERİFERİK SİNİR TÜMÖRLERİNİN TEDAVİSİNDE NÖROŞİRÜRJİKAL PRENSİPLER

Periferik sinir kılıfı kaynaklı olmayan periferik sinir tümörleri (PSKKOPST) nadir görülür. Kim ve arkadaşları (David G. Kline ekibi)  30 yıllık bir tecrübenin sonucu olarak 146 vakalık PSKKOPST  serilerini yayınlamışlardır (10).

Sinir kılıfı kaynaklı olmayan periferik sinir tümörleri iki grupta incelenebilir.

Benign PSKKOPST: Lokalize hipertrofik nöropati, lipom, vasküler tümörler (venöz anjiomalar, hemanjioperitomalar, glomus tümörleri ve hemanjioblastomalar), myositis ossifikans, osteokondromalar, ganglionöromalar, menengiomalar, kistik higromalar, myoblastomalar veya granüler hücreli tümörler, ve epidermoid kistler.

Malign PSKKOPST: Bunlar nöral olmayan dokulardan kaynaklanırlar ve direkt olarak sinire uzanır veya metastaz yaparlar.  Örneğin, meme veya pulmoner kanserler direkt olarak perinöral dokuya veya perinöral dokunun etrafındaki potansiyel boşluğa metastaz yaparlar. Osteojenik veya yumuşak doku sarkomları siniri iter veya sinire yapışırlar veya sinirin etrafını sararlar, nadiren de siniri gerçekten invaze ederler. Lenfomalar ve melanomalar sinire metastaz yapabilirler veya epinöral invazyon yoluyla veya subperinöral alana ve interfasiküler epinöral alana infiltrasyonla siniri sarabilirler,  nihai olarak da fasikülün kendisine yayılırlar.

Cerrahi teknikler:

Ganglion ve epidermoid kistleri:

a)      Ekstrinsik ganglion kistleri: Sinirin dışında yerleşmiş olan ve sinire dışardan basan kistler sinirden diseke edilerek ayrılırlar ve lezyon çepeçevre diseke edilerek çıkarılır. Rekürrenslerin önlenmesi için kistik lezyonun orijin aldığı yer mümkün olduğunca proksimalinden ligate edilmelidir.

b)      Intranöral ganglion kistleri: Ganglion kisti sinirden diseke edilerek ayrılır ve ayrılan sinire internal nöroliz yapılır.

c)      Büyük intranöral kistler: Sinovial sıvıya benzeyen kist mayisi boşaltılır, kist kapsülü ayrık durumda olan ve dekomprese olmuş olan fasiküllerden diseke edilerek eksize edilir.  Çok büyük olan ganglion kistleri için bazen tam obliterasyondan önce birkaç ameliyat gerekebilir.

d)     Epidermoid kist: Tutulan sinire önce nöroliz yapılır, ardından kitle etkisi yapan kistik lezyon sinirden kibarca diseke edilerek ayrılır.

Lokalize hipertrofik nöropati: Lokalize hipertrofik nöropati (LHP) schwann veya perinöral hücrelerin (onion-bulb) soğan başına benzer şeklide hiperplazisinden meydana gelen ve fasiküler genişlemeye neden olan bir hastalıktır. İntranöral perinöromalar ise bütün endonorium boyunca karakteristik yalancı soğan başı görünümü (pseudo-onion bulb) ile birlikte  prolifere olan perinöral hücreler sergiler.

Lokalize hipertrofik nöropatinin travma ile ilişkisi gösterilememiştir. Gruen ve ark. LHN’deki patofizyolojik proliferasyonun bilinmeyen kimyasal, toksik veya kompressif mekanik yaralanmaya veya bir neoplastik sürece bağlı olabileceğini öne sürmüşlerdir.

LHN’nin cerrahi tedavisinde sadece eksternal nöroliz yapılabileceği gibi ek olarak internal nöroliz de yapılabilir. Özellikle lezyonun internal nörolizi esnasında lezyona yönelik manipülasyonlar yapılması nörolojik defisitle hatta tam olarak sinirde fonksiyon kaybıyla sonuçlanır. Alternatif olarak nörolojik defisit olacağı göze alınarak lezyon total olarak rezeke edilir ve yerine sinir grefti ile yama yapılır.

Desmoid tümörler: Cerrahi esnasında lezyon geniş olarak ortaya konmalıdır, ekspojur hem lezyonu hem de lezyonun etkilemiş olduğu siniri veya pleksusu içermelidir. Tümör sinirden veya pleksus elemanlarından keskin diseksiyonla ayrılmalıdır. Tümörle invaze olan epinörium da rezeke edilmelidir. Bu tümörler genellikle sinirlere, damarlara ve komşu diğer yapılara yapışık olurlar. Rekürrens görülme ihtimali yüksektir. Desmoid tümörlerde tümör sınırı pek ayırt edilemez. Rezeksiyon sınırlarında tümör pozitif olan hastalarda 55 Gy ekternal radyoterapi lokal kontrole yardımcı olabilir. Radyoterapi için akılda tutulması gereken bir nokta bazı yayınlarda 40 Gy radyasyonun bile brakial pleksüsde belirgin yaralanmaya neden olabildiğidir. Kemoterapötik ajan olarak Tamoxifen kullanılabilir ancak buna rağmen yine rekürrens görülebilir.  Sitotoksik tedavide vinkristin, aktinomisin D, ve siklofosfamid kullanılmasının da bir etkisi vardır ancak kortikosteroid kullanımının tümör regresyonu üzerine nadiren bir faydası olduğu gösterilmiştir.

Hemangomalar, hemangioperisitomalar, ve hemangioblastomalar: Vasküler lezyonların tedavisinde kullanılacak olan cerrahi teknik, besleyici damarların lezyonun periferinde izole edilmesi ve eğer bu damarlar bir ekstremitenin major besleyeni değilse ligate edilmesidir. Daha sonra sinirler lezyonda diseke edilerek ayrılır. Sıklıkla bir hemangioma veya hemangioblastoma direk olarak sinirin içinde hatta sinirden kaynaklanıyor gibi görülebilir, bu durumda anormal dokular içeren herbir fasikülün veya fasikül gurubunun ayrılması için çok dikkatli bir interfasiküler diseksiyon yapılması gereklidir.

Hemangioperisitomalar mediastinumda çıkabilirler ve brakial pleksusu çevreleyebilirler. Malign seyredebilirler ve hatta beyne dahi metastaz yapabilirler. Genellikle pleksusdan tam olarak ayrılarak çıkarılamazlar.

Glomus Tümörleri: Lokal rekürrensin önlenmesi için geniş rezeksiyon yapılsa bile bu tümörler rekürrens gösterebilir ve tekrar cerrahi gerekebilir.

Myosisitis ossifikans: Zaman zaman total eksizyon mümkün olabilmektedir. Fakat her zaman total eksizyon endikasyonu yoktur. Sinirin lezyondan diseke edilerek mobilize edilmesi, sinirden uzaklaştırılması ve nöroliz yapılması hastanın şikayetlerinde sıklıkla dramatik iyileşmeye neden olmaktadır.

Lipomlar: Lipomlar genellikle benigndir. Yuvarlak yada oval olabilirler ve genellikle subkutan yerleşimlidirler. Tamamen yumuşak dokudan oluşan ince bir kapsülleri vardır ve genellikle sinirleri çevrelemezler. Zaman zaman büyük bir lipom siniri çevreleyip baskı altına alabilir ve buna bağlı semptomlar verebilir. Bu lipomalarda cerrahi rezeksiyon zordur ve sinir hasarı oluşabilir. Özellikle de lipoma pleksus seviyesinde ise ve daha önce başarısız bir cerrahi rezeksiyon girişimi hikayesi varsa daha da zordur.

Sinirleri etkileyen 4 lipom tipi vardır.

1-      Soliter lipom: Nöral kompresyona neden olur.

2-      Macrodistrophia lipomatosa:El ve parmakların buyumesine neden olur.

3-      Kapsüllü lipoma: Sinirin içinde yer alabilir.

4-      Lipomatöz hamartoma. Louisiana Satate University Health Center (LSUHSC)’de median siniri tutan lipomatöz hamartomalarda cerrahi rezeksiyon yerine transvers karpal ligamanın kesilmesi ile cerrahi dekompresyon yapılmaktadır. Ancak hastada ciddi median sinir fonksiyon kaybı olduğu zaman daha geniş cerrahi gerekli görülmektedir. Bu durumda internal nöroliz yapılabilir, fasiküllerin etrafından mümkün olduğunca tümör diseke edilerek rezeksiyon yapılır.

Malign PSKKOPST: Malign tümörler genellikle primer odaktan direk uzanımla siniri atake ederler bazan da sinirin kendisine veya komşu yumuşak dokuya invazyon yoluyla yayılırlar. Bu nedenle bu tümörlerin cerrahi tedavisi her hasta için ayrı olarak değerlendirilmelidir.

Metastatik lezyonlarda cerrahi endikasyonlar şunlardır: ağrı, paresteziler, progressif nörolojik defisit gelişmesi, palpe edilebilen ve hassas kitle lezyonu varlığı.

Literatürde radial siniri atake eden primer lenfoma, siyatik siniri tutan primer non-Hodgkin lenfoma, brakial pelksusu tutan malign fibrosarkoma veya desmoid tümör, elbileğinde yerleşmiş median siniri tutan sinovial sarkoma olguları bildirilmiştir.

Meme kanserleri, tedavi nedeniyle uygulanan radyasyona bağlı fibrozis nedeniyle nöronal hasarlanmaya neden olabilir. Kesin tanımlama olmamakla birlikte, lenf ödem olmadan özellikle spesifik pleksal elemanları düşündüren şekilde dağılımı olan şiddetli ağrı olduğunda bir karsinom varlığı akla gelmelidir.

Melanomlar, timoma, akciğer, pankreas ve prostat kanserleri çoğunlukla brakial pleksüse metastaz yapabilirler.

Pulmoner metastatik hastalıklar da sinirleri ve pleksusu tutabilirler.  Akciğer kanseri direkt ekstensiyonla brakial pleksusu tutar ve Pankoast sendromuna neden olur. Literatürde brakial pleksusa metastaz yapan 9 hastanın 7’sinde Pankoast sendromu gelişmiştir. Pankoast sendromunda genellikle kolda ulnar sinirin seyri boyunca dağılan ağrı ile birinci ve ikinci kostaların radyolojik olarak destrüksiyonu görülür.

Eğer ağrı ciddi bir problem ise, birinci kostanın posterior subskapüler rezeksiyonu ve brakial pleksüsün alt elemanlarının rahatlatılması için apikal tümörün subtotal rezeksiyonu yapılabilir. Bu prosedür epidural metastatik lezyonun rezeksiyonu için servikal laminektomi ile beraber de yapılabilir. Sıklıkla, Pankoast sendromundaki ağrının konrolünde yüksek kontralateral açık servikal kordotomi yapılması faydalı olabilir. Pankoast senromunda tarif edilen bu ameliyatın amacı ağrının hafifletilmesi ve baskı altındaki brakial pleksüs elemanlarının rahatlatılmasıdır.

Meme ve akciğer kanseri kadar sık olmasa da lenfoma, mesane kanseri ve melanoma da sinire gerçek metastaz yapabilir. Bunlarda tümörün ve epinöral elemanlarının cerrahi olarak rezeksiyonu ve ardından lokal irradyasyon önerilir.

 

PERİFERİK SİNİR TÜMÖRLERİNDE DENEYSEL TEDAVİ YAKLAŞIMLARI

Tümör oluşum mekanizmalarının anlaşılmasındaki son moleküler gelişmeler tümör oluşmasına ve malign transformasyon aşamalarına yönelik spesifik tedavi opsiyonlarının ortaya çıkmasına neden olmuştur. Henüz tedaviye giren  bir gelişme olmamakla birlikte moleküler bazda umut verici çalışmalar yapılmaktadır (15).

1- Tümör mikroçevresinin modifikasyonu:

Mikroçevredeki tedavi hedefleri mast hücreleri, neoanjiogenezis ve tümör nedenli fibrozis gelişimidir.

a) Mast Hücresi inhibisyonu: NF1 heterozgot mast hücreleri nörofibroma nedenli tömörogenezis ile alakalıdır. Lokal mikroçevrede kök hücre faktörlerinin artması ile hipermotilite, hiperproliferasyon,ve kemotaksis olur. Mast hücresi kaynaklı sinyal yayılımının kök hücre faktörlerini arttırdığı, fibrozisi ve anjiogenesisi arttırdığı düşünülmektedir.Ketotifen Fumarak ile mast hücre fonksiyonlarının inhibe edilmesi için klinik çalışmalar yapılmıştır. Hastalar kaşıntı ağrı ve lokal hassasiyet şikayetlerinde azalma bildirmişlerdir. Son yapılan çalışmada bu tedavinin semptomatolojiyi azalttığı ancak tümör büyümesine etkili olmadığı gösterilmiştir.

b) Fibrozisin inhibisyonu: Bir antifibrotik ajan olan Pirfenidon’un büyümeyi indükleyen sitokinlerin modulasyonu ile fibroblast fonksiyonlarını inhibe ettiği düşünülülerek 24 hastada Faz 2 çalışması yapılmıştır. 4 hastada %15’den fazla volum azalması görülmüş, 17 hastada değişiklik olmamıştır. 24 ay süren çalışmada sadece 3 hastada 3D MRI görüntülemede tümörde volum artışı görülmüştür.

Henüz sistematik olarak nörofibroma ve MPSKT tedavisinde denenmemiş olan ancak in vitro şartlarda incelenen terapötik ajanlar da vardır. Bunlar HMG-Coa redüktaz inhibitörleri (statinler), penicillamin, kolşisin, ve anjiotensin konverting enzimdir. Ayrıca interferon-γ‘nın fibroblast aktivasyonunu ve proliferasyonunu azalttığı gösterilmiştir.

c) Neoanjiogenezin inhibisyonu: Makroskobik görünümlerinin soluk olmasına karşılık hem nörofibromada hem de mikroskobik seviyede vaskülarite dansitesinde artış görülmektedir. Günümüze kadar sadece Talidomid ile pleksiform nörofibromalarda Faz 1 klinik çalışma yapılmıştır. 20 hastada yapılan çaılşmada 4 hastada 12 ay süre içinde MRI ve CT ile belgelenen %25’den fazla volüm azalması gösterilmiştir. 200 mg/gün e kadar doz tolere edilmekle birlikte iki hastada geçici hafif periferal nöropati gelişmiştir.

Preklinik çalışmalar, neovaskülarizasyonda rol alan spesifik hücre tiplerini ve moleküler mediatörleri hedef almaktadır. Vasküler endotelyal growth faktörün inhibe edilmesine yönelik gen temelli çalışmalar umut verici gibidir.

Bir hayvan deneyi modelinde insan sinir kılıfı tümörünün çıkarılarak atimik farenin (mice) subrenal kapsülüne implante edilmesi ile büyüyen tümörün histolojik olarak insan tümöründen ayırt edilemediğini göstermiştir. Bu hayvan modeli kullanılarak yapılan çalışmalarda heparin kullanımıyla tümör vaskülarizasyonunun arttığı ve tümör hacmini büyüdüğü gösterilmiştir. Hidrokortizonun da tek başına etkili olmadığı görülmüştür. Ancak hidrokortizon ve heparinin beraber kullanımının neovaskülarizasyonu azalttığı ve tümör boyutunda küçülmeye neden olduğu gösterilmiştir (13).

Neovaskularizasyonun inhibisyonu için heparin kullanımı, Tamoksifen kullanımı, anjiojenik reseptörlerin özel olarak belirlenerek birebir inhibisyonu, endotelyal hücre proliferasyonunun direkt olarak inhibisyonu ve perisitlerin inhibisyonu gibi alternatif tedavi metodları araştırılmaktadır.

2- Schwann hücrelerine spesifik tedavi yaklaşımları: Bu yaklaşımların çoğu hücre yüzey reseptörlerinin manipüle edilmesiyle mitojen sinyallerin transdüksiyonuna yöneliktir veya intrasellüler sinyal yollarının düzenlenmesine yöneliktir.

a) Hücre yüzeyi mitojen reseptörlerine yönelik tedavi yaklaşımları: İntrasellüler mitojen sinyal yolaklarıyla ilişkili, uygun olan fizyolojik transmembran hücre yüzeyi reseptörlerinin upregülasyonu tümörlerde malignansiye progresyon aşamasında sık görülen bir bulgudur. Özellikle de epidermal growth faktör (EGF) ve platelet derive growth faktörün (PDGF) upregülasyona uğradığı bildirilmiştir. Bunların ikisi de reseptör tirozin kinaz olduklarından birçok Ras-mediated sinyal yolağının ilk basamağında rol almaktadırlar. Dengeli hücre büyümesi ve hayatını devam ettirmesinde Ras proteininin önemi bilinmektedir. Ras yolağının disregülasyonunun kanser gelişimine katkıda bulunduğu bildirilmiştir.  Bu nedenle EGF ve PDGF faktörlerinin blokajı cazip bir tedavi hedefi olarak değerlendirilmektedir. Örneğin gefitinib (Iressa) ile direkt olarak EGF reseptörlerinin blokajının, MPSKT’lerinin tedavisine potansiyel katkısı olduğu in vitro olarak gösterilmiştir.

b) Hücre içi sinyal yollarına yönelik tedavi yaklaşımları: Ras proteini translasyondan sonra fenilasyon ile bir dizi modifikasyona uğrar sonunda membraba yapışır. Ras proteini ile fenilasyona giren farklı lipitlerin farklı ras izormları oluşturdukları bilinmekle birlikte tedavi stratejileri, ras proteininin subsellüler uygunsuz lokalizasyonlarının, ras-mediated sinyal yolağında negatif etki oluşturacağı varsayımı üzerine kurulmuştur.

Ras fenilasyon inhibitörleri: Ras oluşunda 15-karbon farnesile ihtiyaç vardır. Bu da kollesterol oluşurken ortaya çıkar. Burada hız kısıtlayan enzim olan HMG-CoA redüktaz (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim), statin sınıfı farmakolojik ajanlar tarafından inhibe edilir. Kollesterol biyosentetik yolunun, hücre büyümesi ve mitojenez için gerekli olan çeşitli lipit ve kolleterol türevi olan ürünlerin üretimindeki önemi nedeniyle, statinlerin tümörojenez üzerinde negatif etkisi olduğu gösterilmiştir. Simvastatinin birçok ras mediated sinyal yolağı ile ilişkili tümör üzerinde etkili olduğu gösterilmiştir. Malign veya benign periferik sinir tümörleri üzerindeki etkinliği spesifik olarak henüz incelenmemiş olmasına rağmen, lovastatinin bir NF1 fare modelinde Ras- mediated sinyal iletimini inhibe ettiği gösterilmiştir.

Farnesil transferaz inhibisyonu: Farnesil transferaz inhibitörleri (FTI) farnesil grubunun (15-karbon lipit parçacığı) Ras karboksiterminusuna bağlanmasını engeller. Birçok kanser oluşunda Ras sinyal disregülasyonun etkili olması nedeniyle schwann hücresi orijinli olan tümörlerde de tedavi stratejileri arasında FTI incelenmiştir. Bir FTI olan L-739749 ile yapılan tedavi araştırmaları, bu maddenin hiperproliferasyonu belirgin olarak azattığını fakat invaziviteyi değiştirmediğini göstermiş ve bu nedenle yazarlar tarafından FTI’nın benign periferik sinir kılıfı tümörlerinde tedavi potansiyelinin olduğu yorumu yapılmıştır. FTI inhibitörleri ile Faz 1 çalışma yapılmış olup pek parlak klinik sonuçlar alınmamıştır.

Ras fenilasyon inhibitörleri ile ilgili alternatif tedavi stratejileri olan geranil transferaz inhibisyonu, Ras konverting enzim inhibisyonu ve karboksimetilaz inhibisyonu da araştırılmaktadır.

Direkt Ras inhibisyon stratejileri: Periferik sinir tümörlerinde görülen intrasellüler yolak disregülasyonunun düzeltilmesi için Ras fenilasyonu dahil birçok tedavi tekniği dizayn edilmiştir. Bunlarda birinde Ras inhibisyonu farnesilthiosaliasilik asit kullanılarak yapılmıştır. Farnesilthiosaliasilik asit Ras-GTP (Guanozin trifosfat) ile hücre membranındaki satüre edilebilir bağlanma noktaları için yarışmaya girerek Ras izoformlarını inhibe eder.

Sinyal transdüksiyon yollarının hedeflenmesi: NF2 geninin olmayışı tümör gelişimi için gereklidir. NF 2 geni 22. kromozom üzerinde yerleşmiştir ve schwannomin veya merlin olarak bilinir. Merlin, Rac aktivasyonunu önleyerek tümör supressor rol oynamaktadır. Rac, Ras yolağının aktivasyonunda Pak-mediated fosforilasyon üzerinden, merkezi bir rol oynamaktadır. Merlinin overekspresyonunun ve dominant negatif Pak kullanımının transformasyon prosesini geri çevirmesi incelenmiştir. Stabil retroviral transdüksiyon ile verilen dominant negatif Pak mutantlarının, rat schwann hücrelerinin ve NF1’li bir hastadan alınan MPSKT hücrelerinin transformasyon prosesini inhibe ettiği gösterilmiştir.

c) Schwann hücrelerine yönelik onkolitik yaklaşımlar: Başlıbaşına özel bir tedavi modelidir.  Viral bir vektörün antikanser ajan olarak verilmesinin direkt onkoliz, antitümöral immünitenin indüksiyonu ve kemo veya radyosensitizasyon yaparak etkili olması hipotezine dayanır. Etraftaki sessiz parankimin korunarak spesifik olarak sadece hızla bölünenen tümör hücresinin viral tropizm ile hedeflenmesi tamamen yeni bir yaklaşım tarzıdır. Bu tropizmin başlangıçta disregüle olan Ras mediated sinyal sisteminden kaynaklanan interfeon-medie antiviral cevapların değişmesinden kaynaklanıdığı düşünülmüştür. Ancak disregüle Ras sinyal sistemi olan veya olmayan MPSKT hücre dizilerinde uptake olması ve normal schwann hürelerinde uptake olmaması mantıksal olarak başka bir mekanizmanın olması gerektiğini düşündürmüştür.  Bu gözlem, zayıflatılmış ancak hala onkolitik olan virüslerin selektif olarak tümör hücrelerini öldürebilecekleri sonucunu düşündürmüştür. Yapılan çalışmalar, zayıflatılmış onkolitik virüslerin replikasyona uğraması için, hücre içinde bazı genlerin delesyona uğraması gerektiğini göstermiştir. Sessiz olan hücrelerde delesyona uğrayan gen olmadığından viral replikasyon olmamaktadır. Zayıflatılmış viral vektörler ancak hızla bölünen tümöral hücrelerde delesyona uğrayan genlerin yerine geçerek replike olabilirler. Bu da viral replikasyon ve onkolizisin sadece tümöral hücrelerle sınırlı kalmasına neden olur. Delesyona uğrayan genlerden biri ribonükleotid redüktaz olabilir. Ribonükleotid redüktaz, protein translasyonu ve birçok latensi-ilişkili gen için önemli olan bir virulans faktörüdür. MPSKT hücrelerinin, multipl onkolitik HSV varyantlarını alarak, normal insan schwann hücreleriyle kıyaslandığında, selektif onkolizise gittiği gösterilmiştir (14).

 

 

Referanslar

 

1-      Angelov L, Davis A, O’Sullivan B, Bell R, Guha A. Neurogenic sarcomas: experience at the University of Toronto.Neurosurgery. 1998 Jul;43(1):56-64; discussion 64-5.

2-      Baehring JM, Betensky RA, Batchelor TT. Malignant peripheral nerve sheath tumor: the clinical spectrum and outcome of treatment. Neurology. 2003 Sep 9;61(5):696-8.

3-      Ball JR, Biggs MT. Operative steps in management of benign nerve sheath tumors.
Neurosurg Focus. 2007 Jun 15;22(6)

4-      Benign tumors of peripheral nerves. Weiss SW, Goldblum JR. Enzinger and Weiss’s Soft Tissue Tumors Fourth edition. 2001, 1111-1205

5-      Casanova M, Ferrari A, Spreafico F, Luksch R, Terenziani M, Cefalo G, Massimino M, Gandola L, Lombardi F, Fossati-Bellani F. Malignant peripheral nerve sheath tumors in children: a single-institution twenty-year experience. J Pediatr Hematol Oncol. 1999 Nov-Dec;21(6):509-13.

6-      Donner TR, Voorhies RM, Kline DG. Neural sheath tumors of major nerves. J Neurosurg. 1994 Sep;81(3):362-73.

7-      Evans DG, Baser EM, McGaughran J, Sharif S, Howard E, Moran A: Malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis 1. J Med Genet 39:311-314,2002

8-      Gachiani J, Kim D, Nelson A, Kline D. Surgical management of malignant peripheral nerve sheath tumors. Neurosurg Focus. 2007 Jun 15;22(6)

9-      Kar M, Deo SV, Shukla NK, Malik A, DattaGupta S, Mohanti BK, Thulkar S. Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST)–clinicopathological study and treatment outcome of twenty-four cases.World J Surg Oncol. 2006 Aug 22;4:55.

10-  Kim DH, Murovic JA, Tiel RL, Moes G, Klin DG A series of 146 peripheral non-neural sheath nerve tumors: 30- year experience at louisiana State University health sciences Center. J Neurosurg 102:256-266,2005

11-  Kim DH, Murovic JA, Tiel RL, Moes G, Kline DG. A series of 397 peripheral neural sheath tumors: 30-year experience at Louisiana State University Health Sciences Center. J Neurosurg. 2005 Feb;102(2):246-55.

12-  Kline DG, Hudson AR, Kim DH: Atlas of peripheral nerve surgery. Ed 2. Philadelphia. WB Saunders, 2001.

13-  Lee JK, Choi B, Sobel RA, Chiocca EA, Martuza RL: Inhibition of growth and angiogenesis of human  neurofibrosarcoma by heparin and hydrocortisone. J Neurosurg 73: 429-435,1990.

14-  Messerli SM, Prabhakar S, Tang Y, Mahmood U, Giovannini M, Weissleder R, Bronson R, Martuza R, Rabkin S, Breakefield XO. Treatment of schwannomas with an oncolytic recombinant herpes simplex virus in murine models of neurofibromatosis type 2. Hum Gene Ther. 2006 Jan;17(1):20-30

15-  Riley J, Spiotta A, Boulis N. Experimental therapeutic approaches to peripheral nerve tumors.Neurosurg Focus. 2007 Jun 15;22(6)

16-  Skovronsky DM, Oberholtzer JC. Pathologic classification of peripheral nerve tumors. Neurosurg Clin N Am. 2004 Apr;15(2):157-66. Review.

17-  Temel Nöroşirürji, Türk Nöroşirürji derneği yayınları. Cahide Topsakal, Periferik sinir Tümörleri. TND yayınları, 2005, Cilt 2, sayfa: 1272-1283

18-  Wilkins RH, Rengachary SS; Neurosurgery.  Belzberg AJ, Campbell JN Neoplasms of Peripheral Nerves  Second edition volume III- 3216-3223

19-  World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. P Kleihues, WK Cavenee (Eds.). Scheithauer BW, Giannini C, Woodruff JM. Perineurioma. IARC Press, Lyon, 2000, sayfa 169-171.

20-  World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. P Kleihues, WK Cavenee (Eds.). Woodruff JM, Kourea HP, Louis DN, Scheithauer BW. Schwannoma. IARC Press, Lyon, 2000, sayfa 164-166.

21-  World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. P Kleihues, WK Cavenee (Eds.). Woodruff JM, Kourea HP, Louis DN, Scheithauer BW. Neurofibroma. IARC Press, Lyon, 2000, sayfa 167-168.

22-  World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. P Kleihues, WK Cavenee (Eds.). Woodruff JM, Kourea HP, Louis DN, Scheithauer BW. Malignant peripheral nerve sheath tumour (MPNST).  IARC Press, Lyon, 2000, sayfa 172-174.

23-  World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. P Kleihues, WK Cavenee (Eds.).  Tumors of cranial and peripheral nerves. Chapter 10. IARC Press, Lyon, 2000, sayfa 163.

24-  Zagars GK, Ballo MT, Pisters PW, Pollock RE, Patel SR, Benjamin RS. Surgical margins and reresection in the management of patients with soft tissue sarcoma using conservative surgery and radiation therapy. Cancer. 2003 May 15;97(10):2544-53